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戈谢病的发病原因

致病基因位于1号染色体,基因异常致β-葡糖苷酶-葡糖脑苷脂酶缺乏,使葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。

戈谢病的发病原因
戈谢病,又叫葡糖脑苷脂病或高雪病,是常染色体隐性遗传的家族型糖脂代谢遗传疾病,也是溶酶体贮积病的一种。

由于β-糖脑苷脂酶缺乏的程度不同,临床表现有较大差异。生长发育落后,甚至倒退。肝脾进行性肿大,尤以脾大更明显,肝功能异常,脾功能亢进,可有淋巴结肿大。骨和关节受累,可见病理性骨折。门脉高压、肺动脉高压。肺受累有咳嗽、呼吸困难和发绀。眼部可见眼球运动失调、斜视、水平注视困难、球结膜对称性棕黄色楔型斑块、基底在角膜边缘、尖端指向眼眦、先见于鼻侧后见于颞侧。皮肤可见鱼鳞病,暴露部位皮肤可见棕黄色斑。中枢神经系统受侵犯可有意识障碍、语言障碍、颈强直、角弓反张、四肢强直、剪刀腿、行走困难、全身肌肉萎缩、牙关紧闭、吞咽困难、喉痉挛、惊厥发作等,脑电图异常。

根据各器官受累的程度,发病的急缓,以及有无神经系统受累,分为3型。

Ⅰ型

慢性型又称非神经型。最常见,尤其是犹太人种发病率高,儿童与成人均可发病,以学龄前儿童发病者多,起病缓慢,病程长,无神经系统受累症状。发病越早,酶活力越低。通常Ⅰ型患者葡糖脑苷脂酶的活力相当于正常人的12%~45%。

Ⅱ型

急性型又称神经型。多在1岁以内发病,最早于生后1~4周出现症状,病情随起病早晚而不同,除Ⅰ型的症状、体征外,神经系统症状明显,多在2岁以前死亡。此型的葡糖脑苷脂酶活力最低,几乎难以测出。

Ⅲ型

亚急性型也称神经型。起病较Ⅱ型缓慢,可在婴幼儿期发病,除内脏受累外,可有1项轻、中度神经系统表现。多数在10岁左右出现,此型智力障碍较轻,智商在70左右。根据患者神经系统受累程度,又将其分为:

(1)Ⅲa型:有2项或以上神经系统受累表现,轻度内脏受累。

(2)Ⅲb型 仅有眼球运动失调,伴进行性内脏受累。

(3)Ⅲc型 眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。

此型患者GBA活力相当于正常人的13%~20%。对于年龄偏小的病人,可能出现神经系统症状较晚,故应观察再定型。

血常规:多为轻至中度,正细胞正色素性贫血,血小板可轻度减少,淋巴细胞比值相对增多。

组织病理学检查:骨髓细胞涂片的尾部找到戈谢细胞。戈谢细胞体积大,直径约20~80μm,多呈卵圆形,含有一或数个偏心胞核,核染色质粗糙,胞浆量多,呈淡蓝色,充满交织成网状或洋葱皮样的条纹结构。细胞做糖原和酸性磷酸酶染色呈阳性。电镜检查可见细胞胞浆中有特异性的管状的脑苷脂包涵体。在肝、脾及淋巴结中也可找到戈谢细胞。

β-葡糖脑苷脂酶活性测定:测定白细胞或培养的皮肤成纤维细胞中β-葡糖脑苷脂酶活性。Ⅰ型酶活性相当于正常人12%~45%;Ⅱ型酶活性极低,几乎测不出;Ⅲ型酶相当于正常人13%~20%。酶活性测定最好同时与患儿的双亲一起检测更有意义。

X线检查:典型的X线征象:长骨骨髓腔增宽,普遍有骨质疏松,股骨远端膨大,犹如烧瓶样。常有股骨颈骨折或脊柱压缩性骨折,肺部可见浸润性病变。

基因分析:通过基因突变型的分析可助诊断。

生化检查:血清酸性磷酸酶增高。

1)一般疗法

注意营养,预防继发感染。

2)对症治疗

贫血或出血多者可予成分输血、巨脾伴脾功能亢进,年龄在4-5岁以上,为防止脾破裂、改善出血和感染,对I型和部分Ⅲ型患者建议脾切除术。骨痛可用肾上腺皮质激素。

3)酶疗法

国外近年来采用β-葡糖脑苷脂酶治疗本病,取得一定疗效。此酶的来源有2种:一为来自胎盘名阿糖脑苷酶或β-葡萄脑苷酯酶,另一为重组品,名imiglucerase或cerezyme,各15例双盲法比较,疗效相仿。

4)基因治疗

应用造血祖细胞,成肌细胞移植,将葡糖脑苷脂酶基因导入体内,并通过其增殖特性在体内获得大量含有葡糖脑苷脂酶基因的细胞,产生具有生物活性的葡萄脑苷脂酶,起到持久治疗作用。

遗传性代谢性疾病产前诊断是防止遗传病发生的有效措施之一,本症确定患儿基因型后,其母再次妊娠可做产前基因诊断,也可予杂合子检查。

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